Biomechatronics Group NLB

Presentación de la unidad de investigación

Línea 1. Papel de la acetilación del factor de supervivencia de las neuronas motoras (SMN) en el ensamblaje molecular del cuerpo nuclear de Cajal (“Cajal body”, CB): importancia en la atrofia muscular espinal (SMA). El cuerpo nuclear de Cajal (CB, Fig. 1) es la central nuclear que dirige el ensamblaje final y el control de calidad de las snRNPs y snoRNPs (“small nuclear a nucleolar ribonucleoproteins”) implicadas en el “splicing” de pre-mRNAs y en la maduración de los pre-rRNAs. La mutación en el gen que codifica una de sus proteínas esenciales, la SMN (“survival motor neuron”), es responsable de la atrofía muscular espinal (SMA), que causa degeneración de las motoneuronas y es la principal causa de mortalidad de base genética en la infancia. Además de la SMN y las snRNPs y snoRNPs, otro componente esencial del CB es la proteína nucleadora coilina. El objetivo fundamental de esta línea es analizar los mecanismos que regulan el ensamblaje molecular de los CB y su importancia en la SMA. Recientemente hemos demostrado que la proteína SMN es un substrato de SUMO1 y que su conjugación con SUMO es otro factor regulador de la formación de los CBs. En la actualidad estamos estudiando el impacto de otra modificación post-traduccional de la SMN, la acetilación, sobre el ensamblaje de las snRNPs y snoRNPs y la formación de CBs. Nuestros experimentos preliminares indican que SMN se acetila por la acetiltranferasa CBP y el análisis con espectrometría de masas demuestra que la acetilación modifica las interacciones de la SMN con sus proteínas diana, lo que afecta a la localización celular de la proteína y a su capacidad de nuclear CBs. Línea 2. Importancia de la disfunción de los compartimentos nucleares de las motoneuronas espinales en la fisiopatología celular y molecular de la atrofía muscular espinal (SMA) en el modelo murino SMNd7. Como se ha comentado anteriormente, la mutación o deleción del gen SMN1 en la SMA produce un severo déficit de la proteína funcional SMN, que conduce a la degeneración y muerte de las neuronas espinales. En la fisiopatología de la SMA concurren tres mecanismos esenciales a nivel de las motoneuronas espinales: la disfunción del splicing de los pre-mRNAs, las alteraciones del transporte axonal y la disfunción de la sinapsis neuromuscular. Todas ellos contribuyen a la neurodegeneración y, consecuentemente, a la atrofia y parálisis muscular. Nuestra investigación se centra en profundizar en los mecanismos nucleares afectados por la enfermedad, que dan lugar a una alteración del metabolismo nuclear de los RNAs en las motoneuronas (Fig. 2). En la SMA se ha reportado un déficit en el ensamblaje de snRNPs destinadas al espliceosoma, la maquinaria molecular que gobierna el splicing de los pre-mRNAs. El cuerpo nuclear de Cajal (CB) es una central nuclear que gobierna el ensamblaje y el tráfico nuclear de snRNPs y snoRNPs al espliceosoma y nucléolo, respectivamente.